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2021-07

类器官或可成为car-t免疫疗法的临床前模型丨类器官研究进展
发布时间:2021-07-30 11:42:46作者:精科医学 来源:精科医学

car-t免疫疗法进展



car-t疗法是指嵌合抗原受体t细胞免疫疗法,英文全称chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果。


2017年8月30日,美国食品与药物管理局(fda)批准嵌合抗原受体t细胞(car-t)疗法 tisagenlecleucel上市,用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的b细胞急性淋巴细胞白血病(all)。这是全球首个获得批准的car-t疗法,也是美国市场的第一个基因治疗产品,具有里程碑式的意义。


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目前,已有多项致力于不同癌种的研究和临床实验,如:使用 cd33 特异性 car-nk-92 细胞进行的 i 期临床试验的安全性数据[1];靶向人表皮生长因子受体2(her2)的car-nk-92细胞产品已进入治疗胶质母细胞瘤的i期临床试验nct03383978;https : //clinicaltrials.gov)

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pic.02 |cat-t治疗流程



car-t免疫疗法面临的挑战



但对于实体肿瘤,car-t 疗法仍面临着挑战。其中,最常见的是,过度表达的肿瘤抗原也在正常组织中表达,这可能会导致严重的副作用[2] 。靶向癌症特异性抗原,例如新抗原,需要高度个性化的方法,并需要获得合适的临床前模型来测试疗效和安全性。



类器官或将成为car-t疗法的临床前模型



事实上,任何旨在实现临床成功的个性化免疫治疗策略都必须通过大量的临床前实验进行评估和验证。细胞系的传统单层培养和患者来源的异种移植物 (pdx) 的动物模型是目前临床前评估的常用选择。[3]单层细胞系可以通过简单的技术在体外轻松扩增,但由于缺乏肿瘤特征,几乎不利于治疗效果的评估[4]。pdx 允许进行体内筛选;但涉及大量的时间和资源。[5,6]患者来源的类器官(pdo)的开发很好地解决了上述问题。[7]


肿瘤类器官可概括其相应亲本肿瘤的异质性,如:

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组织学显示相似的组织结构和细胞形态


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免疫组织学显示不同细胞类型的相似谱的存在和持续生成

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rna-seq显示相似转录组特征的维持


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全外显子组测序证实以相似频率保存体细胞变异和 cnv

 

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单细胞 rna-seq 揭示了不同细胞群及其基因表达谱的维持。[8]

 


目前,类器官已应用于结直肠癌[9]、胶质母细胞瘤[8]前列腺癌[7]肿瘤的免疫治疗研究中。


在不同肿瘤类器官应用于car-t免疫疗法的研究中发现:类器官概括了抗原的内源性表达,可以更准确地评估 car-t 细胞靶标反应性、反应阈值和特异性。可以用于早期评估肿瘤细胞的特异性,可以作为实体瘤car-t疗法优化的体外测试平台,在癌症免疫疗法发展方面拥有巨大的潜力。




精科类器官


精科医学已经成功培养出人类肺癌、乳腺癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、喉鳞癌、下咽癌、肾透明细胞癌、未分化甲状腺癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤等20余种类器官,成功率达95%。


精科在肿瘤类器官领域已展开广泛研究,申请、参与课题1000余万。精科医学在乳腺癌类器官培养上积累了丰富的经验,不断创新,勇于突破,善于发现和总结,目前已在类器官鉴定、类器官建模方法、药物敏感性检测方法、类器官共培养等多个重要方法学上有所突破,并已建立实验室标准。


精科类器官技术具有微量建模的优势,已成功针对转移性肝穿样本,肺穿样本等穿刺样本;脑脊液、胸腹水液体样本;手术组织样本进行肿瘤类器官药敏检测。





参考文献:

[1] tang x, yang l, li z, nalin ap, dai h, xu t, yin j, you f, zhu m, shen w, chen g, zhu x, wu d, yu j. erratum: first-in-man clinical trial of car nk-92 cells: safety test of cd33-car nk-92 cells in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. am j cancer res. 2018 sep 1;8(9):1899. erratum for: am j cancer res. 2018 jun 01;8(6):1083-1089.

[2] bonifant cl, jackson hj, brentjens rj, curran kj. toxicity and management in car t-cell therapy. mol ther oncolytics. 2016 apr 20;3:16011.

[3] drost j, clevers h. organoids in cancer research. nat rev cancer. 2018 jul;18(7):407-418. 

[4] horvath p, aulner n, bickle m, davies am, nery ed, ebner d, montoya mc, östling p, pietiäinen v, price ls, shorte sl, turcatti g, von schantz c, carragher no. screening out irrelevant cell-based models of disease. nat rev drug discov. 2016 nov;15(11):751-769.

[5] ben-david u, ha g, tseng yy, greenwald nf, oh c, shih j, mcfarland jm, wong b, boehm js, beroukhim r, golub tr. patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor evolution. nat genet. 2017 nov;49(11):1567-1575. 

[6] byrne at, alférez dg, amant f, annibali d, arribas j, biankin av, bruna a, budinská e, caldas c, chang dk, clarke rb, clevers h, coukos g, dangles-marie v, eckhardt sg, gonzalez-suarez e, hermans e, hidalgo m, jarzabek ma, de jong s, jonkers j, kemper k, lanfrancone l, mælandsmo gm, marangoni e, marine jc, medico e, norum jh, palmer hg, peeper ds, pelicci pg, piris-gimenez a, roman-roman s, rueda om, seoane j, serra v, soucek l, vanhecke d, villanueva a, vinolo e, bertotti a, trusolino l. interrogating open issues in cancer precision medicine with patient-derived xenografts. nat rev cancer. 2017 apr;17(4):254-268. 

[7] yu l, li z, mei h, li w, chen d, liu l, zhang z, sun y, song f, chen w, huang w. patient-derived organoids of bladder cancer recapitulate antigen expression profiles and serve as a personal evaluation model for car-t cells in vitro. clin transl immunology. 2021 jan 31;10(2):e1248.

[8] jacob f, salinas rd, zhang dy, nguyen ptt, schnoll jg, wong szh, thokala r, sheikh s, saxena d, prokop s, liu da, qian x, petrov d, lucas t, chen hi, dorsey jf, christian km, binder za, nasrallah m, brem s, o'rourke dm, ming gl, song h. a patient-derived glioblastoma organoid model and biobank recapitulates inter- and intra-tumoral heterogeneity. cell. 2020 jan 9;180(1):188-204.e22.

[9] schnalzger te, de groot mh, zhang c, mosa mh, michels be, röder j, darvishi t, wels ws, farin hf. 3d model for car-mediated cytotoxicity using patient-derived colorectal cancer organoids. embo j. 2019 jun 17;38(12):e100928.


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